人類對抗衰老的探索從未停止，在了解NMN的同時，對Sirtuins的了解也是必不可少的，因為這才是真實幫助人們抗衰老的東西。

Sirtuins蛋白的另一個名字，就是我們以往常在科普文章中看到的——“長壽蛋白”，有著“沉默調(diào)節(jié)劑”之稱。它在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、能量代謝、細胞存活、DNA修復、炎癥和晝夜節(jié)律等方面發(fā)揮廣泛的作用。

啟動Sirtuins蛋白需要燃料,而NMN則提供了燃料NAD+。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是人體中一種重要的輔酶，它在生物體內(nèi)的多種代謝過程中扮演著重要角色。NAD+在細胞氧化還原反應(yīng)中可被還原為NADH，或在細胞過程中被三種NAD+消耗酶催化降解為煙酰胺或煙酸。這三種酶分別是：環(huán)狀ADP核糖環(huán)化酶/分化簇38(CD38)，聚ADP核糖聚合酶(PARPs)和Sirtuins蛋白。

01.什么是Sirtuins家族

1979年，加州大學伯克利分校的一位科學家在對酵母的研究中發(fā)現(xiàn)了一種可以使基因座沉默的蛋白（MAR1），同年晚些時候又有三種具有類似功能的蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過統(tǒng)一命名，它們成為了SIRT蛋白家族（沉默信息調(diào)節(jié)蛋白），而MAR1也被更名為SIRT2。隨著在其它各物種中SIRT2同源蛋白的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在人們已經(jīng)將它們統(tǒng)稱為SIRT2相關(guān)酶類，也就是Sirtuins。

Sirtuins是一類從古細菌到人類都高度保守的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nieotinamide adenine dinueleotide，NAD+）依賴的組蛋白去乙?；福╤istone deaeetylase，HDAC）。它們通過消耗NAD+，對蛋白質(zhì)進行去乙?；磻?yīng)，從而影響蛋白質(zhì)的催化活性、穩(wěn)定性以及與其它蛋白質(zhì)或染色質(zhì)結(jié)合的能力，甚至調(diào)控它們的功能。

這表明，Sirtuins可能已經(jīng)演化為細胞中能量和氧化還原狀態(tài)的傳感器。

（與NAD+的關(guān)系示意圖）

02.Sirtuins與抗衰老

哺乳動物體內(nèi)的sirtuins可被分為7種亞型：

SIRT1能基于細胞內(nèi)NAD+的儲量對多種代謝過程進行調(diào)控，同時還能控制不同器官和組織面對壓力時進行的細胞適應(yīng)性反應(yīng)；

SIRT2則在脂肪生成、脂肪酸氧化、糖異生、炎癥和氧化應(yīng)激中有調(diào)節(jié)作用；

SIRT3-5主要分布于線粒體中，負責調(diào)控線粒體功能和氧化應(yīng)激；

SIRT6和SIRT7屬于細胞核sirtuins，參與維護基因組穩(wěn)定性和DNA修復;

這其中，SIRT1由于自身功能的重要性，以及它與酵母菌中sir2酶（具有延壽功能）的高度序列同源性，成為了目前sirtuins在抗衰老領(lǐng)域應(yīng)用的研究焦點。

而人們真正對Sirtuins蛋白家族感興趣的開始，是在1999年發(fā)現(xiàn)SIRT2的過度表達可以將酵母的壽命延長多達70%之后。

目前對這些蛋白功能等總結(jié)如下：

（1）Sirtuins與DNA修復

人們認為不可修復的DNA損傷是細胞衰老的基本原因之一，與年齡相關(guān)的DNA修復能力下降會導致?lián)p傷積累增加，進而導致細胞衰老。Sirtuins對于DNA修復、控制炎癥和抗氧化防御必不可少，這使其成為良好的抗衰老靶點。（相關(guān)Sirtuins蛋白：SIRT1、SIRT6、SIRT4）

（2）Sirtuins與氧化應(yīng)激和能量代謝

在Sirtuins中，SIRT3在抗氧化防御中起著最重要的作用。SIRT3使線粒體復合物I和III去乙酰化導致電子傳輸效率提高，從而阻止了ROS的產(chǎn)生。另外，Sirtuins還可以通過調(diào)節(jié)抗氧化酶的水平和活性來抵消氧化應(yīng)激。（相關(guān)Sirtuins蛋白：SIRT3、SIRT1、SIRT5）

（3）Sirtuins與和壽命相關(guān)的信號通路

從上面的表中我們可以看到，Sirtuins激活促進長壽的AMPK、FOXO等信號通路（SIRT4是個奇葩，目前對它的研究尚少），抑制mTOR信號通路，每一步都是在向長壽邁近。

03.如何激活長壽蛋白家族

如果說Sirtuins是修復人體的機器，那么這個機器需要燃油才能正常工作。

（1）直接增強sirtuins活性

目前已知的SIRT1激活劑主要有白藜蘆醇和小分子SIRT1激活劑，其中研究最多的天然化合物就是白藜蘆醇，許多論文都總結(jié)了其在細胞和生物水平上對Sirtuins的激活作用。

白藜蘆醇被認為能在小鼠和人類中改善多種代謝功能障礙，并且對數(shù)種衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨⑵澓Ｄ。两鹕?，和中風等）有預防作用，而小分子的SIRT1激活劑則能延長小鼠的壽命。

（2）補充NAD+

由于NAD+無法在人體中被直接吸收，外源性補充需要依靠攝入它的前體NMN，在腺苷酸轉(zhuǎn)移酶(NMNATs)作用下轉(zhuǎn)化為NAD+。

2019年，科羅拉多大學生理學系的一個團隊開展了一項實驗，分別把年輕老鼠和年老老鼠分成對照組和NMN組，結(jié)果得出不管是年輕還是年老的老鼠體內(nèi)，補充了NMN之后SIR1蛋白的水平都有顯著提高，而該蛋白的活化依賴的正是NAD+的催化作用。

此外，通過比較主動脈中乙?；疦FκB/總NFκB（比值越高，SIR1活性越低）這一數(shù)值發(fā)現(xiàn)，補充NMN能有效降低老年老鼠組的這一數(shù)值，也就是說，NMN能有效恢復老齡化主動脈的SIR1活性。

04.總結(jié)

總的來說，“Sirtuins長壽家族”能夠激活促進長壽的信號以及有效抑制促進衰老的信號。使用“Sirtuins長壽家族”的激活劑——NMN，可有效促進健康和長壽，并且能夠預防與年齡相關(guān)的各種疾病。

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